In einem der besten Auftritte ihrer Karriere brilliert Demi Moore als Elisabeth Sparkle, eine ehemalige A-Prominente, die ihre Blütezeit hinter sich hat und plötzlich vom widerlichen Fernsehchef Harvey aus der eigenen Fitness-Fernsehsendung gefeuert wird. Da ergreift sie die Chance, die ihr eine mysteriöse neue Droge bietet: The Substance. Eine einzige Injektion genügt und sie wird – vorübergehend – als wunderschöne Mittzwanzigerin namens Sue wiedergeboren. Die einzige Regel? Sie müssen sich die Zeit teilen: genau eine Woche im einen Körper, dann eine Woche im anderen. Ohne Ausnahme. Die perfekte Balance. Was kann schon schiefgehen?

Lou (Kristen Stewart) fristet ein eintöniges Dasein in einer Kleinstadt in New Mexiko. Bis die aufstrebende Bodybuilderin Jackie (Katy O’Brian) auftaucht – selbstsicher, ambitioniert und verdammt sexy. Hals über Kopf verlieben sich die beiden ineinander und träumen vom gemeinsamen Ausbruch. Doch sie haben die Rechnung ohne Lous zwielichtigen Vater (Ed Harris) gemacht, der über Leichen geht, um seinen Willen zu bekommen.